Ризик виникнення РПЗ низький у пацієнтів молодше 40 років, але значно збільшується після досягнення 50 років; більшість пацієнтів належать до вікової групи 60–80 років. У минулому РПЗ частіше виявлявся у чоловіків, але зараз частота захворювання жінок значно зросла, що, можливо, є наслідком розповсюдження тютюнопаління.

Давно помічено зв’язок між діабетом і виникненням РПЗ, але точний механізм подібних змін не визначено, й не у всіх дослідженнях підтверджується кореляція між цими захворюваннями. Діабет може бути як проявом РПЗ, так і чинником його розвитку. РПЗ виникає частіше у пацієнтів з тривалим, більше 5 років, анамнезом діабету.

Хоча припущення про наявність зв’язку між панкреатитом і збільшеним ризиком РПЗ існує давно, ступінь цього ризику не визначено.

Деякі спадкові пухлинні синдроми збільшують ризик виникнення РПЗ.

Синдром спадкового раку молочної залози і яєчників пов’язаний з мутаціями в генах BRCA-1 і BRCA-2, що зумовлюють схильність до виникнення РПЗ і пов’язані з десятиразовим збільшенням ризику захворювання, порівняно з загальною популяцією.

Синдром Пейтца-Єгерса успадковується за аутосомально-домінантним типом і характеризується наявністю численних поліпів (гамартом) ШКТ, пігментацією слизових оболонок і шкірних покривів, збільшеним ризиком виникнення пухлин товстої кишки. Ризик розвитку РПЗ у пацієнтів з цим синдромом достатньо високий, але точно не визначений.

Синдром сімейної атипової множинної меланоми (FAMMМ) є рідкісним аутосомально-домінантним захворюванням, що пов’язаний з розвитком численних невусів, деякі з яких є меланомою. FAMMPC – це нова назва синдрому FAMMM, пов’язаного з розвитком РПЗ. У пацієнтів з цим синдромом спостерігався розвиток як раннього, так і пізнього РПЗ.

Спадковий неполіпозний рак товстої кишки є аутосомально-домінантним захворюванням, зумовленим генними мутаціями, що призводять до збільшеного ризику колоректального раку й інших видів пухлин, включаючи рак ендометрія, яєчників і РПЗ. Однак ступінь ризику залишається невивченим.

Сімейний РПЗ, при якому не відзначають спадкові пухлинні синдроми або панкреатит. Передбачається, що локус сприйнятливості для аутосомально-доминантного РПЗ знаходиться на хромосомі 4Q32-34.

Helicobacterpylori (HР) – інфекція, що може призвести до розвитку субклінічного панкреатиту (який, як вважається, є чинником ризику для РПЗ).

Чинники зовнішнього середовища, що підвищують ризик РПЗ

Найбільш значущим чинником ризику розвитку раку підшлункової залози є паління. У тварин РПЗ можна індукувати за допомогою тривалого застосування N-нитрозамінів. Ці канцерогени вільно метаболізуються в ДНК, що призводить до порушення кодування в структурі ДНК і активації онкогенів. Численні дослідження в США і Європі виявили збільшений в 2–3 рази ризик РПЗ у курців. Нині встановлено, що 25% випадків РПЗ виникає у зв’язку з палінням. Дослідження виявили, що ризик РПЗ зростає зі збільшенням кількості викурюваних на день цигарок і тривалості паління; припинення паління на термін більше 10 років зменшує ризик РПЗ на 30% в порівнянні з курцями.

Харчові чинники також відіграють суттєву роль у виникненні РПЗ. Так, відомо, що велике споживання жиру й м’яса збільшує ризик, у той час як вживання рослинної їжі зменшує ризик виникнення РПЗ. Недавні дослідження підтвердили, що метод приготування їжі та переїдання також є важливими чинниками. Встановлено, що добре засмажене м’ясо барбекю містить потенційні канцерогени (гетероциклічні аміни й поліциклічні ароматичні гідрокарбони), що не виявляються в м’ясі, приготованому іншим способом, і є статистично значущим чинником ризику РПЗ.

Їжа з високим вмістом солі, висушених, пережарених продуктів, очищеного цукру або продуктів соєвого походження також може збільшити ризик РПЗ.

Зменшення частоти виникнення РПЗ спостерігається при достатньому споживанні фруктів, особливо цитрусових, та їжі, що містить клітковину й вітамін С. Виявлено, що натуральний продукт лімонин, що міститься в цитрусових, є могутнім інгібітором KRAS – онкопротеїнів.

Відомості про роль вживання кави й алкоголю в розвитку РПЗ є суперечливими, й більшість досліджень, проведених за останні 15 років, не виявили достовірного збільшення ризику його виникнення.

Дія деяких хімічних сполук, особливо в промисловості й сільському господарстві, може призвести до збільшення ризику РПЗ. Серед них 2-нафтиламін, бензидин і його похідні, хлоргідрин, ароматичні гідрокарбони й акриламід, ДДТ.

Врешті, можна констатувати, що оскільки куріння викликає близько 25% випадків РПЖ, а ожиріння, гіподинамія та неправильне харчування ще близько 15% випадків, то близько 40% випадків РПЗ можуть бути попереджені.

Точний відсоток спадкових форм РПЗ і спадкових синдромів є значно меншим. Проте, ці пацієнти також є об’єктом інтенсивних досліджень в області патофізіології, канцерогенезу, а також шляхів запобігання раку. Єдина тактика спостереження й лікування таких пацієнтів все ще не вироблена – різні варіанти включають як тривале консервативне лікування, так і агресивний хірургічний підхід. Оптимальний терапевтичний і хірургічний підходи нині розроблюються.

За локалізацією:

• рак голівки ПЗ – 75%;
• рак тіла – 15%;
• рак хвоста – 10%;
• тотальне ураження – 5%.

За гістологічною будовою (Женева, 1979):

• аденокарцинома – 64%;
• плоскоклітинний рак – 0,5%;
• цистоаденокарцинома – 0,5%;
• ацинарний рак – 3%;
• недиференційований рак –  6%;
• пухлини панкреатичних острівців – 2%;
• некласифіковані пухлини – 24%.

За гістологічними даними, до 80% випадків раку ПЗ походять з епітелію протоків, 17–18% – з залозистих клітин, 2–3% – з острівців Лангерганса.

Розповсюдження пухлини відбувається лімфогенним і гематогенним шляхами, а завдяки проростанню в сусідні органи й тканини, в тому числі, й за периневральними щілинами, що призводить до втягування у пухлинний процес нервових закінчень дванадцятипалої кишки, печінково-дванадцятипалої зв’язки, верхньої брижової, ворітної та нижньої порожнистої вен.

Метастази рано знаходять у реґіонарних лімфатичних вузлах: парапанкреатичних, пізніше – у мезентеріальних, перипортальних, перигастральних і лімфовузлах верхнього поверху очеревини й заочеревинного простору.

Віддаленими метастазами вражаються: печінка, рідше – легені, мозок, кістки, нирки та інші органи.

Класифікація раків екзокринної частини підшлункової залози за системою TNM
(коди МКХ-0 – С25.0-2, 8)

G – Гістопатологічна градація:

• GX – ступінь диференціації не може бути визначений.
• G1 – високий ступінь диференціації.
• G2 – середній ступінь диференціації.
• G3 – низький ступінь диференціації.
• G4 – недиференційована пухлина.

Групування за стадіями

Раннє метастазування раку підшлункової залози, швидке розповсюдження на сусідні органи й тканини, стиснення крупних венозних судин є причиною складності діагностики цієї патології. Відсутність ранніх ознак захворювання призводить до того, що майже 90% хворих спочатку госпіталізують в інфекційні лікарні з проявами жовтяниці, де досить довго обстежуються.

Однак, незважаючи на складність діагностики раку цієї локалізації, при достатній онкологічній сторожкості, грамотному й цілеспрямованому обстеженні з великою імовірністю можна своєчасно запідозрити пухлину підшлункової залози.

Клініка залежить від локалізації процесу, його місцевого розповсюдження, характеру ускладнень, що викликані пухлиною, та метастазування.

Для пухлин голівки ПЗ характерний розвиток механічної жовтяниці, що супроводжується шкірним свербінням, причиною якої є обструкція жовчовивідних шляхів у результаті проростання або стиснення пухлиною (рис. 1а, б). При цьому хворий звертає увагу на знебарвлення калу й темне забарвлення сечі. Болі й кишковий дискомфорт можуть передувати розвитку жовтяниці, але у ряду випадків жовтяниця буває першим і єдиним симптомом захворювання. Здебільшого поява механічної жовтяниці свідчить про наявність місцево-поширеного процесу.

Одним із симптомів пухлини хвоста ПЗ є наявність в лівому підребер’ї безболісної пальпованої пухлини. Водночас больовий синдром при пухлинах хвоста ПЗ може бути більш вираженим. Решта симптомів трапляється так само часто, як і при раку головки ПЗ.

Рис. 1. а – іктеричність склер; б – механічна жовтяниця

Достатньо часто визначається асцит, причинами якого можуть бути портальна гіпертензія або пухлинна дисемінація очеревиною.

Анемія при РПЗ траляється у третини хворих, у більшості випадків як наслідок кровотеч при проростанні стінок шлунка й кишки.

Отже, підозра на наявність пухлини підшлункової залози при виникненні жовтяниці має виникнути у разі:

• стійкої жовтяниці, що постійно зростає та виникла без болю або супроводжується тупими постійними болями, втратою ваги;
• якщо жовтяниці передувало шкіряне свербіння, втрата ваги, слабкість;
• якщо під час пальпації живота знайдено збільшений не болючий жовчний міхур, що поєднується з жовтяницею;
• механічна жовтяниця виникає у літньої людини;
• поява жовтяниці не пов’язана з нападами болю, відсутній “жовчний” анамнез.

Отже, клінічна картина раку підшлункової залози складається з симптомів, викликаних безпосередньо пухлиною, і симптомів, пов’язаних з вторинними ефектами й зумовлених анатомічним положенням пухлини відносно вивідних протоків підшлункової залози. Для першої групи найбільш характерні болі у верхній половині живота, підвищена втомлюваність, слабкість, схуднення, анорексія, анемія. Друга група спостерігається внаслідок обтюрації панкреатичних (біль, схуднення, порушення травлення їжі, кишкові розлади, вторинний цукровий діабет) і позапечінкових жовчних протоків (жовтяниця, шкіряне свербіння, збільшення печінки й жовчного міхура, порушення функції печінки, лихоманка), а також просвіту дванадцятипалої кишки (відчуття важкості в епігастральній ділянці, блювота).

При об’єктивному дослідженні необхідно звернути увагу на харчування хворого, тургор шкіри, колір слизових оболонок. При дослідженні очеревини важливе значення має пальпація ділянки підшлункової залози, виявлення пухлини або інфільтратів.

Однією з ознак пухлини підшлункової залози є симптом Курвуазьє, що поєднується з жовтяницею. Пухлина, що визначається пальпаторно, свідчить про неоперабельність процесу.

При обтюраційній жовтяниці на підставі раку підшлункової залози майже завжди визначається збільшення печінки, зумовлене холестазом, вторинним біліарним цирозом, ангіохолітом. При пальпації печінка щільна, з гострим краєм і гладкою поверхнею, при метастазах – бугруватою, болючою.

Основні диференціально-діагностичні ознаки жовтяниць різного генезу

У хворих на рак ПЗ можлива поява ряду ускладнень, зумовлених жовтяницею та раковим процесом, а також супутніми хворобами. До них відносять печінково-ниркову недостатність, тромбофлебіт, цукровий діабет, нервово-психічні порушення, асцит. Останній пов’язаний з канцероматозом очеревини або тромбозом портальної системи вен. Тромбози периферичних судин частіше виникають у хворих на рак тіла й хвоста ПЗ й пояснюються проникненням у кров трипсину, посиленням активності системи згортання крові.

Клінічні прояви в ранніх стадіях

У початкових стадіях рак ПЗ у більшості випадків протікає абсолютно безсимптомно. Клінічна картина захворювання в ранніх стадіях неспецифічна, й хворі, навіть за наявності скарг, тривало спостерігаються з приводу хронічного гастриту, панкреатиту, холециститу. У ряду випадків у I–II стадіях захворювання, протікаючи безсимптомно, виявляється як “випадкова знахідка” при обстеженні з приводу іншої патології.

Додаткове обстеження

Важливо пам’ятати, що у зв’язку з особливостями синтопії підшлункової залози деякі методи дослідження дають лише непрямі ознаки захворювання (лапароскопія, дуоденоскопія, дуоденографія, холангіографія).

При оглядовій рентгенографії черевної порожнини характерними ознаками раку ПЗ є збільшення розмірів тіні печінки й застійного жовчного міхура.

Під час рентгенологічного дослідження шлунка й дванадцятипалої кишки можна виявити зміщення та інфільтрацію антрального відділу й великої кривини шлунка, стеноз і зміщення дванадцятипалої кишки, виразку, деформацію латеральної і медіальної стінок внаслідок циркулярної інфільтрації 12-палої кишки пухлиною.

На жаль, ці ознаки притаманні часто занедбаним стадіям раку підшлункової залози. Найбільшу інформативність при початкових формах ураження голівки ПЗ має метод гіпотонічної дуоденографії, під час якої виявляється звуження просвіту й розширення підкови 12-п. кишки, дефект наповнення медіальної стінки, зміна рельєфу слизової оболонки.

Фіброгастродуоденоскопія – цінний інформативний метод, що дозволяє виявити в основному ті ж симптоми, що й гіпотонічна дуоденографія.

Під час селективної целіакографії можна виявити ампутацію перипанкреатичних артерій і вен, їх зміщення або звуження.

Холангіографія виконується в до жовтяничному періоді (пероральна, внутрішньовенна) й жовтяничному (транскутанеальна, черезпечінкова, ретроградна трансдуоденальна) (рис. 2, 3).

Рис. 2. Дуоденоскоп з катетером для ретроградної панкреатикохолангіографії

Рис. 3. Ендоскопічна ретро­градна панкреатико­хо­лан­гі­о­­графія  Рак голівки підшлункової залози

Комп’ютерна томографія та ультразвукове сканування дозволяють отримати зображення підшлункової залози, виявити наявність у ній пухлини за різницею щільності нормальної і пухлинної тканини (рис. 4).

Рис. 4. КТ. Пухлина хвоста підшлункової залози, метастази в печінці, асцит

Ультразвукова комп’ютерна томографія (УЗКТ) дозволяє виявити пухлинний вузол розмірами більше 1,5–2 см, визначити його локалізацію, форму, розміри, контур, структуру й відношення до прилеглих органів. Сучасна УЗКТ дає можливість дослідження рівня васкуляризації пухлинних утворень підшлункової залози із застосуванням кольорового допплерівського картування й визначити їх взаємовідношення з магістральними судинами. При ураженні головки ПЗ може бути відзначено розширення вірсунгової протоки або розширення загальної жовчної протоки з розширенням внутрішньопечінкових жовчних протоків і збільшенням розмірів жовчного міхура. Розширення загальної жовчної і вірсунгової протоки є ознакою, що вказує на стиснення або проростання ампули великого дуоденального соска.

Важливе значення має ендоваскулярна УЗКТ для визначення поширеності пухлини ПЗ на прилеглі магістральні судини

Ще більш інформативною є інтраопераційна УЗКТ, що дозволяє точніше визначити дійсні межі пухлини та її структуру; виявити невеликі вузли, що не візуалізуються при трансабдомінальному скануванні; виявити інвазію пухлини в прилеглі судини; а також збільшення реґіонарних лімфатичних вузлів; виконати прицільну інтраопераційну пункційну біопсію.

Широко застосовується ендоскопічна УЗКТ (введення датчика у дванадцятипалу кишку), що дозволяє візуалізувати пухлини розмірами від 5 мм. Метод найбільш ефективний для визначення розповсюдження пухлини голівки ПЗ на загальну жовчну протоку (рис. 5).

Рис. 5. Ендоскопічна УЗКТ. Зліва – голівка ендоскопу з ультразвуковим датчиком, справа – пухлина підшлункової залози

Малі за розмірами пухлини можна виявити за допомогою магнітнорезонансної томографії (МРТ), що застосовується також для диференціальної діагностики пухлинної і запальної патології підшлункової залози.

МРТ дозволяє ефективно діагностувати рідкісну первинну лімфому ПЗ, наявність кальцинатів і некрозу, що є достовірною ознакою для виключення лімфоми ПЗ.

Ангіографія відіграє важливу роль в оцінці ступеня поширеності пухлинного процесу, залучення в пухлинний процес магістральних артеріальних і венозних судин і дозволяє визначити анатомічні варіанти кровопостачання, що є необхідним для планування операції. Зазвичай проводиться целіакографія і верхня мезентерикографія, за необхідності ці методи доповнюються суперселективною артеріографією.

У комплекс діагностичних заходів при диференціальній діагностиці пухлин голівки ПЗ сьогодні обов’язково входить визначення рівня пухлинного маркера СА 19L9 радіоімунним методом. Багаторазове збільшення рівня цього маркера в крові в 60–85% випадків достовірно свідчить про розвиток раку ПЗ. Специфічність цього маркера обмежена тим, що його рівень може бути підвищений при гострому холангіті, гострому й хронічному панкреатиті, холестазі, пухлинах шлунка, печінки і товстої кишки.

Підвищення рівня РЕА спостерігається у 46–90% хворих на РПЗ і корелює з поширеністю і ступенем диференціювання пухлини, проте практичне застосування маркера обмежене, у зв’язку з підвищенням його рівня при ряду пухлинних і непухлинних захворювань.

На сьогодні можливе використання цих маркерів для моніторингу хворих з діагностованим РПЗ.

Радіоізотопне дослідження з октреосканом (аналог соматостатину з визначуваною радіоактивністю) застосовується при діагностиці нейроендокринних пухлин ПЗ. Октреоскан з’єднується з рецепторами соматостатину й дозволяє достатньо точно виявити пухлину ПЗ.

При радіоізотопному скануванні ПЗ з селенметіоніном можна виявити такі ознаки раку, як зміна форми, розмірів і розташування залози, відсутність накопичення ізотопу будь-яким її відділом.

При лапароскопії оцінюється наявність метастазів, асциту, стан печінки, лімфатичних колекторів, воріт селезінки, малого сальника.

У хворих на рак підшлункової залози у період холестазу при дослідженні крові спостерігається гіпербілірубінемія, в основному за рахунок збільшення прямого білірубіну; збільшується загальна активність лужної фосфатази; значно підвищується вміст трипсину й амілази у сироватці крові; з’являється гіперглікемія, як прояв вторинного цукрового діабету.

Діагностичне значення в оцінці стану хворого мають дослідження клінічних аналізів крові, сечі, визначення інших печінкових проб (трансаміназ, сулемова, тимолова).

Лікування раку біліопанкреатодуоденальної зони

Вперше успішне видалення солідної пухлини тіла й хвоста підшлункової залози виконав Тренделенбург у 1882 році. Ця операція в сучасній модифікації (як лівобічна (дистальна) панкреатектомія) залишається одним зі стандартів у хірургії РПЗ.

У 1898 році Халстед, а потім Codivilla виконали операції за типом сучасних панкреатодуоденальних резекцій з видаленням голівки ПЗ.

Отже, лікування онкопатології БПДЗ може бути радикальним і паліативним. До радикальних операцій відносять резекцію фатерового соска, панкреатодуоденальну резекцію (рис. 6), субтотальну панкреатикодуоденектомію або операцію Уїппла (Whipple) та панкреатектомію у I та II ст. процесу. До паліативних операцій відносять біліодигестивні анастомози, стентування жовчовивідних шляхів (рис. 7, 8). Крім того, застосовують променеве й хіміотерапевтичне лікування.

Рис. 6. Схема панкреатодуоденальної резекції

Рис. 7. Стент для жовчовивідних протоків

Рис. 8. Етапи ендоскопічного стентування фатерового соска

На жаль, у зв’язку з великим відсотком задавнених форм раку ПЗ, резектабельність пухлин цієї локалізації досить низька. Променева й хіміотерапія не мають самостійного значення і застосовуються як доповнення після операції або як паліативне лікування.

Віддалені результати лікування маловтішні, більшість хворих помирає в перший рік після операції, п’ятирічна тривалість життя дорівнює 8–10%. Паліативні операції подовжують життя хворого на 3–8 місяців.

Летальність після радикальних і паліативних хірургічних втручань дорівнює від 20 до 80%, а резектабельність не перевищує 2–10%.

Загальноприйнята схема профілактики раки підшлункової залози поки не розроблена. Проте, з урахуванням відомих етіологічних чинників (куріння, ожиріння, гіподинамія і неправильне харчування), важливим моментом профілактики РПЗ має бути боротьба з курінням і вживанням алкоголю – основними канцерогенними чинниками, роль яких в підвищенні ризику захворювання доведена; необхідна також диспансеризація осіб з хронічними захворюваннями підшлункової залози й передраковою патологією.

Практично доведено, що регулярне правильне харчування з обмеженням жирних, копчених, солоних і консервованих продуктів, з постійним вживанням свіжих овочів, фруктів і вітамінів А, В, С, Е зменшує ризик виникнення раку.

Необхідно обмежувати вживання солі, висушених, пересмажених і копчених продуктів, очищеного цукру або продуктів соєвого походження, що також можуть збільшити ризик РПЗ.

Достатньо обґрунтованим є захист від дії ряду хімічних сполук, вживаних у промисловості й сільському господарстві: 2-нафтиламін, бензидин і похідні бензину, хлоргідрин, ароматичні гідрокарбони й акриламід.

Єдина тактика спостереження й лікування пацієнтів зі спадковою схильністю до РПЗ і потенційно передраковими захворюваннями ще не вироблена: оптимальним нині  можна вважати диспансеризацію і своєчасне лікування осіб з хронічним панкреатитом, а також пацієнтів, інфікованих Helicobacter pylori.